Коллаген-гидроксиапатитовые материалы для восстановления костной ткани

Вернуться на страницу статьи
Скачать статью в PDF

Коллаген-гидроксиапатитовые материалы для восстановления костной ткани

Александрова С.А.

Институт цитологии РАН

Аннотация:

Восстановление костной ткани при дефектах критического размера остаётся одной из центральных проблем ортопедии, травматологии и челюстно-лицевой хирургии. Несмотря на разнообразие доступных костнозамещающих материалов продолжается поиск оптимальных решений. Биомиметические коллаген-гидроксиапатитовые (КГА) композиты представляют собой перспективное направление благодаря сочетанию высокой биосовместимости, остеокондуктивности и широким возможностям для функционализации. В настоящем обзоре прослежена эволюция КГА- матриксов от первых попыток комбинирования коллагена и гидроксиапатита до современных наноструктурированных биогибридных систем с ионным допированием и контролируемой биорезорбцией.

Ключевые слова:

коллаген I типа, наногидроксиапатит, коллаген-гидроксиапатитовый композит, костная регенерация, биомиметика, остеоиндукция, биогибридный скаффолд

Abstract:

Bone defect regeneration of critical sizes remains a pivotal challenge in orthopedics, traumatology, and maxillofacial surgery. Despite the diversity of available bone-grafting materials, the search for optimal scaffold solutions continues. Biomimetic collagen-hydroxyapatite (Col/HAp) composites, mimicking the native bone niche, represent a highly promising strategy due to their synergistic combination of biocompatibility, osteoconductivity, and versatile functionalization potential. This review outlines the evolutionary timeline of Col/HAp matrices, tracking their transition from baseline mechanical blends to sophisticated, nanostructured biohybrid systems enhanced by ionic doping and controlled bioresorption kinetics.

Keywords:

type I collagen, nanohydroxyapatite, collagen-hydroxyapatite composite, bone regeneration, biomimetics, osteoinduction, biohybrid scaffold

Введение

Реконструкция костных дефектов критического размера, возникающих вследствие тяжелых травм, онкологических резекций, инфекционных процессов или системных нарушений регенерации (таких как остеопороз и аваскулярный некроз), невозможна без применения костнопластических материалов. Аутотрансплантаты, несмотря на статус «золотого стандарта», существенно ограничены в доступном объеме, а их забор сопряжен с дополнительной хирургической травмой и стойким болевым синдромом в донорской зоне. В свою очередь, алло- и ксеногенные имплантаты несут в себе риски иммунного отторжения и трансмиссии инфекционных агентов. Альтернативные синтетические материалы, как правило, обеспечивают лишь пассивную остеокондуктивность, но при этом обладают высокой хрупкостью и полностью лишены остеоиндуктивных свойств [1].

В связи с этим в мировой практике продолжается непрерывный поиск и разработка новых поколений костных заменителей. Идеальный остеопластический матрикс должен воспроизводить нативную архитектуру кости - естественного двухфазного композита, состоящего из волокнистой органической матрицы (преимущественно коллагена I типа) и неорганической фазы (нанокристаллов гидроксиапатита) [2]. Данная биомиметическая концепция легла в основу создания коллаген-гидроксиапатитовых (КГА) композитов, способных эффективно симулировать свойства костного микроокружения.

Химический состав костной ткани. Костная ткань представляет собой уникальный биомиметический композит, в котором неорганическая (минеральная) и органическая фазы находятся в тесном структурно-функциональном единстве. Данный синергизм обеспечивает костной архитектуре уникальные физико-механические свойства: минеральный компонент отвечает за твердость и устойчивость к сжимающим нагрузкам, в то время как органический матрикс определяет упругость, вязкость и сопротивление растяжению. В сухом остатке межклеточное вещество (матрикс) кости распределено в соотношении примерно 70 мас. % неорганической и 30 мас. % органической составляющих.

Органический матрикс занимает преобладающий объем ткани, формируя гибкий пластичный каркас. Более 90 % этой фазы представлено фибриллами коллагена I типа. Остальная часть приходится на неколлагеновые белки (остеонектин, остеопонтин, остеокальцин, костные сиалопротеины, морфогенетические белки кости), а также гликозаминогликаны (хондроитинсульфат, кератансульфат, гиалуроновую кислоту), которые выполняют регуляторную и трофическую функции.

Будучи ключевым структурообразующим элементом, коллаген определяет пространственную организацию кости и её механическую прочность. В процессе минерализации КГА-систем коллагеновые волокна приобретают выраженную биоактивность и остеокондуктивные свойства, критически важные для направленной регенерации. Кроме того, нативная белковая матрица служит естественной платформой для адгезии и пролиферации мультипотентных стволовых клеток, активно индуцирует их остеогенную дифференцировку и одновременно ингибирует активность остеокластов, предотвращая преждевременную резорбцию формирующегося регенерата [3].

Коллаген I типа. В тканевой инженерии коллаген I типа применяется в различных фазовых и структурно-механических состояниях. Наибольшее распространение получили коллагеновые гидрогели. Благодаря высокой скорости биодеградации, способности формировать трехмерное микроокружение (сходное с нативной матрицей) и превосходной адаптивности к геометрии тканевого дефекта, они служат эффективными носителями для клеточных культур. Однако клиническое использование чистых гелей существенно ограничено их неудовлетворительными прочностными характеристиками и высокой скоростью ферментативного гидролиза in vivo [4].

Для преодоления этих недостатков, помимо гидрогелевых систем, активно применяются твердофазные производные коллагена: лиофилизированные пористые скаффолды, электроформованные (электроспиннинговые) волокна, а также химически сшитые пленки и композитные мембраны. Подобные трехмерные структуры обладают повышенной механической стабильностью и контролируемой кинетикой резорбции, что делает их применимыми для реконструкции фрагментов скелета, подверженных умеренным осевым и функциональным нагрузкам [5].

Неорганическая фаза. Гидроксиапатит. Минеральный компонент костной ткани представлен преимущественно нанокристаллическим гидроксиапатитом (ГА) состава Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂, а также незначительным количеством лабильного аморфного фосфата кальция Ca3(PO4)2·xH2O. Основными химическими элементами этой фазы являются кальций (~36–40 мас. %) и фосфор (~15–17 мас. %). Помимо них, в кристаллическую решетку ГА интегрирован широкий спектр биологически активных катионов и анионов, выполняющих регуляторные функции в процессах метаболизма и остеогенеза. В макроколичествах в костной ткани присутствуют магний (Mg2+) – до 0,6% в кости, натрий (Na⁺) – до 1%, калий (K+), стронций (Sr2+) и барий (Ba2+), а также микроэлементы: цинк (Zn), медь (Cu), марганец (Mn), бор (B), хром (Cr), кобальт (Co), кремний (Si), фтор (F) и даже алюминий (Al) и свинец (Pb) – в следовых количествах. Дисбаланс или замещение этих ионов в процессе ремоделирования скелета способны индуцировать тяжелые системные патологии и метаболические нарушения [6].

Благодаря высокой биосовместимости и выраженной остеокондуктивности, ГА признан одним из наиболее предпочтительных биоматериалов для инженерии костной ткани [7]. Вектор современных технологических разработок направлен на получение синтетических аналогов ГА с контролируемой мультимасштабной пористостью, наноразмерной морфологией кристаллов и катион-анионным допированием, что позволяет регулировать кинетику их биорезорбции и локально активировать остеогенез.

Тем не менее изолированное применение каждого из компонентов имеет существенные ограничения. Плотная индивидуальная ГА-керамика, обладая модулем упругости, близким к кортикальной кости, характеризуется высокой хрупкостью, низкой трещиностойкостью и крайне медленной резорбцией in vivo. Напротив, чистые биоразлагаемые полимерные скаффолды механически совместимы с трабекулярной (губчатой) костной тканью и обладают управляемой деградацией, но полностью лишены жесткости и структурной стабильности. Комбинирование этих фаз в составе коллаген-гидроксиапатитовых (КГА) композитов позволяет синергетически объединить преимущества полимера и биокерамики, обеспечивая точную адаптацию физико-химических и биологических свойств материала под конкретные клинические задачи.

Первое поколение КГА-композитов (1980–1990-е годы). В конце 1980-х и в 1990-х годах в области костной тканевой инженерии произошел фундаментальный сдвиг парадигмы: исследователи перешли от использования простых инертных имплантатов к проектированию биомиметических материалов, воспроизводящих естественную архитектонику кости. В основе этой концепции лежало понимание того, что нативная костная ткань является высокоорганизованным природным нанокомпозитом, в котором волокна фибриллярного коллагена I типа (гибкий органический матрикс) тесно интегрированы с нанокристаллами гидроксиапатита (минеральная фаза). Пионерский вклад в разработку и оптимизацию таких систем внесли западные материаловеды, в частности группа У. Бонфилда (W. Bonfield), а также японские ученые из Национального института материаловедения (NIMS) под руководством М. Кикучи (M. Kikuchi) и Д. Танаки (J. Tanaka).

Профессор Бонфилд сформулировал фундаментальную концепцию «аналога кости» (bone-analogue concept) [8]. В рамках этого подхода его научной группой был создан композиционный материал на основе полиэтилена высокой плотности, армированного частицами синтетического ГА, получивший коммерческое название HAPEX™. Несмотря на то, что в качестве матрицы использовался нерезорбируемый синтетический полимер, данный материал успешно воспроизводил модуль упругости кортикальной кости и демонстрировал высокую остеоинтеграцию, что обеспечило его успешное внедрение в клиническую практику челюстно-лицевой хирургии и отопластики.

Параллельно с этим группа японских исследователей из NIMS совершила технологический прорыв в области синтеза полностью биодеградируемых костных матриксов на основе белков [9]. Ими был впервые предложен и реализован метод биомиметического соосаждения (co-precipitation) из растворов солей кальция, фосфатов и ателоколлагена в контролируемых условиях, максимально приближенных к физиологическим параметрам организма (показателям pH и температуры). В ходе этих экспериментов ученым удалось добиться феномена самоорганизации (self-organization) макромолекул, при котором зарождающиеся нанокристаллы гидроксиапатита ориентировались своей кристаллографической осью  строго вдоль продольной оси волокон коллагена, в точности повторяя нативный механизм внутритканевой минерализации скелета. Фундаментальные работы этого периода заложили основу для проектирования современных «умных» скаффолдов, способных индуцировать направленную костную регенерацию.

Контроль пористости, трехмерной микроархитектуры и межмолекулярного сшивания (начало 2000-х годов). После успешного освоения методов наноразмерного синтеза гидроксиапатита на коллагеновых матрицах фокус исследователей сместился с фазового состава на пространственную архитектонику и механическую стабильность скаффолдов. Стала очевидной необходимость формирования высокопористой внутренней структуры (в идеале с открытой сквозной пористостью более 80–90%), обеспечивающей беспрепятственную миграцию остеогенных клеток и последующий ангиогенез. Недостаточный размер пор приводил к инкапсуляции имплантата фиброзной тканью, тогда как избыточный - критически снижал механическую прочность каркаса. Ключевым технологическим решением стала сублимационная сушка (freeze-drying). Метод основан на контролируемом замораживании композитного геля, при котором формирующиеся кристаллы льда выступают в роли порогенов, с их последующей сублимацией в вакууме. Регулируя скорость и температурный градиент кристаллизации, ученые научились задавать оптимальный размер пор в диапазоне от 100 до 400 мкм [10].

Параллельно велся поиск путей преодоления структурной лабильности и высокой скорости биодеградации коллагена I типа. Под воздействием физиологических сред in vivo немодифицированные коллагеновые губки подвергались ферментативному гидролизу в течение нескольких суток, не успевая выполнить каркасную функцию. Внедрение методов физического и химического сшивания (кросслинкинга) позволило не только программировать кинетику резорбции матрикса in vivo, синхронизируя ее с темпами новообразования костной ткани, но и существенно повысить модуль упругости трехмерных каркасов. Физическая модификация включает УФ-облучение, а также дегидротермическую обработку (DHT) в глубоком вакууме при температурах 100–120 °C, индуцирующую образование межцепочечных амидных связей. Химическое сшивание реализуется с использованием глутарового альдегида, генипина или водорастворимого карбодиимида (EDC/NHS). Система EDC/NHS признана «золотым стандартом» биоконъюгации, так как, в отличие от альдегидных агентов, она не встраивается в структуру полимера и не оставляет токсичных побочных продуктов в матриксе [11].

Функционализация биомолекулами, внедрение факторов роста и клеточных систем (конец 2000-х - начало 2010-х годов). В этот период исследователи столкнулись с ограничением пассивной остеокондукции: при критических размерах дефектов миграция собственных клеток пациента вглубь имплантируемого матрикса происходила неэффективно. Возникла необходимость придать скаффолдам выраженные остеоиндуктивные свойства - способность активно индуцировать дифференцировку регионарных стволовых клеток в остеобласты. Ключевым технологическим трендом стало использование КГА-матриксов в качестве систем контролируемой локальной доставки терапевтических агентов. Каркасы начали насыщать рекомбинантными человеческими факторами роста, в частности костными морфогенетическими белками (rhBMP-2, rhBMP-7) для стимуляции остеогенеза и фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) для ускорения неоваскуляризации глубоких слоев имплантата [12].

Однако простая поверхностная адсорбция (пропитка) макромолекул приводила к их «лавинообразному вымыванию» (burst release) в первые часы после операции, что не только нивелировало терапевтический эффект, но и вызывало локальные побочные реакции, включая выраженное воспаление и отек. Для стабилизации белков ученые начали использовать наночастицы гидроксиапатита в качестве естественных ионообменных центров [13]. За счет электростатических взаимодействий нано-ГА прочно удерживал молекулы факторов роста, обеспечивая их пролонгированное и строго контролируемое высвобождение в течение нескольких недель. Параллельно с этим активно развивалось направление клеточной инженерии in vitro, предполагающее предварительное заселение пористых каркасов мультипотентными мезенхимальными стволовыми клетками (ММСК) костного мозга или жировой ткани перед их последующей трансплантацией [14, 15].

Технологии 3D-биопринтинга и аддитивного производства (середина 2010-х годов). Несмотря на то, что традиционные методы (в частности, лиофилизация) позволяли получать изотропную пористую структуру, они не обеспечивали точного воспроизведения сложной внешней анатомической формы кости конкретного пациента и строгого контроля внутренней геометрии каналов. Внедрение аддитивных технологий в середине 2010-х годов ознаменовало переход к эпохе персонализированной костной инженерии.

Главным прорывом на этом этапе стал отказ от формования готовых губок в пользу разработки гидрогелевых биочернил (bioinks) на основе смеси растворимого коллагена и нанодисперсного гидроксиапатита. Новые подходы позволили прецизионно настраивать реологические свойства композиционных систем. Оптимальные биочернила должны были обладать выраженным сдвиговым разжижением (shear-thinning) - способностью легко течь через тонкую дюзу экструдера под действием давления и мгновенно восстанавливать высокую вязкость (удерживать форму филамента) сразу после выхода из иглы [16].

Параллельно решалась задача поиска нетоксичных систем полимеризации, совместимых с инкапсулированными клеточными культурами. Для фиксации напечатанной 3D-структуры требовались методы мгновенного отверждения, не снижающие жизнеспособность клеток в процессе экструзии. Модификация белковой матрицы фоточувствительными функциональными группами открыла возможности для высокоточной пространственной укладки нитей с одновременным сохранением жизнеспособности инкапсулированных клеточных сфероидов или ММСК. В практику стали активно внедряться методы фотополимеризации под воздействием ультрафиолетового или видимого света. Наиболее востребованным решением стала химическая модификация белков до метакрилированного коллагена или желатина (Col-MA/Gel-MA) в сочетании с биосовместимыми фотоинициаторами LAP или Irgacure 2959 [17].

Интеграция аддитивного подхода и методов лучевой диагностики позволила осуществлять полноценный 3D-биопринтинг - послойное формирование индивидуальных имплантатов по данным компьютерной томографии (КТ) пациента с прецизионно заданной топографией внутренних пор. Это обеспечило возможность строгого программирования внутренней архитектоники каркаса, включая создание непрерывных градиентных каналов для направленного прорастания магистральных сосудов и ускоренной остеоинтеграции.

4D-биомиметика, мультиматериальные платформы и ионное допирование (конец 2010-х - настоящее время). Современный этап развития КГА-скаффолдов знаменует собой полный отказ от концепции изотропного однородного материала. Поскольку нативная кость глубоко анизотропна и сочетает в себе плотный кортикальный слой, трабекулярную зону и участки градиентного перехода в суставной хрящ, вектор актуальных исследований сместился в сторону воспроизведения этой структурной сложности в пространстве и времени. Технологический прогресс в данной области реализуется в рамках нескольких взаимосвязанных стратегий.

Классический высокочистый гидроксиапатит уступает место мультидопированным аналогам. В его кристаллическую решетку изоморфно внедряют следовые количества катионов, выступающих в роли биологических триггеров остеогенеза. Так, допирование магнием (Mg2+) и стронцием (Sr2+) направлено на форсирование пролиферации остеобластов. Модификация медью (Cu2+) и кобальтом (Co2+) активирует ангиогенез за счет симуляции гипоксического сигнального пути (HIF-1ɑ), а включение цинка (Zn2+) и серебра (Ag+) обеспечивает пролонгированный антибактериальный эффект матрикса [6].

Гомогенные системы замещаются функционально-градиентными мультиматериальными скаффолдами, воссоздающими зональную анатомию остеохондральных сегментов. Их ключевая задача - формирование бесшовного перехода от упругого бессосудистого хряща к минерализованной субхондральной кости, что полностью решает проблему деламинации (расслоения) импланта на межфазной границе. Это достигается созданием монолитных каркасов с непрерывным контролируемым изменением концентрации ГА: от минимальных значений в хондральной зоне до максимальных - в костном основании [18].

Концепция 4D-биопринтинга позволила обеспечить адаптивный отклик имплантируемой конструкции на динамические биомеханические и биохимические стимулы микроокружения in vivo. В рамках этой концепции под «четвертым измерением» понимается не только пространственное изменение формы (shape-morphing) под воздействием внешних факторов (например, сжатие жесткого полимерного каркаса из поликапролактона для микрохирургического введения и его последующее расправление от тепла тела), но и функциональное созревание клеточного конструкта во времени. При этом КГА-композит выступает в роли активного хроно-детерминированного участника регенерации [19].

Высокая биомиметичность КГА-матрицы запускает автономную дифференцировку инкапсулированных стволовых клеток (ММСК) в остеогенном направлении без избыточного введения экзогенных факторов роста. По мере постепенного расщепления коллагеновой основы клеточными металлопротеиназами происходит контролируемое высвобождение наночастиц ГА. Это локально насыщает среду ионами кальция и фосфора, индуцируя обызвествление формирующегося de novo матрикса. Интеграция ГА в коллагеновые и фибриновые гидрогели не только оптимизирует их реологический профиль (обеспечивая удержание формы филамента при экструзии), но и резко повышает адгезию и выживаемость клеток в постпечатный период.

Поскольку мягкие гидрогели лишены выраженного эффекта памяти формы, КГА-композиты все чаще применяются в качестве биоактивных покрытий на несущих полимерных каркасах. Подобный синергизм гарантирует немедленный биологический отклик, ускоренный ангиогенез и полноценную интеграцию биоинженерного графта в костное ложе [20].

Заключение

Эволюция коллаген-гидроксиапатитовых (КГА) композитов за последние четыре десятилетия наглядно демонстрирует вектор в регенеративной медицине от разработки пассивных остеокондуктивных матриксов исследователи перешли к проектированию высокотехнологичных «умных» биогибридных платформ. Современное направление развития КГА-систем сфокусировано на переходе от простого механического замещения дефектов к индукции полноценного и синхронного гистогенеза in vivo. Это требует глубокого понимания фундаментальных структурно-функциональных связей внутри естественной костной ниши и точного управления поведением клеточных систем во времени и пространстве.

Анализ пройденного технологического пути позволяет утверждать, что наибольшим регенеративным потенциалом обладают мультиматериальные функционально-градиентные скаффолды. Синергетическое сочетание нативного или химически модифицированного коллагена (Col-MA/Gel-MA) и наноструктурированного мультидопированного гидроксиапатита обеспечивает не только оптимальный реологический профиль биочернил, но и физиологичное микромеханическое окружение для инкапсулированных клеток. Внедрение биосовместимых методов физико-химического сшивания (в частности, систем EDC/NHS и фотополимеризации с инициаторами LAP/Irgacure) позволило успешно программировать кинетику биорезорбции матрикса без риска цитотоксических эффектов. Благодаря этому современные КГА-платформы способны запускать таргетную остеогенную дифференцировку стволовых клеток и направленный ангиогенез за счет внутренней биоактивности и ионных триггеров (Mg, Sr, Cu), минимизируя необходимость применения дорогостоящих и небезопасных экзогенных факторов роста вроде rhBMP-2.

Успешный трансфер этих фундаментальных концепций наглядно подтверждается современным состоянием профильного рынка медицинских изделий. На глобальном и российском рынках КГА-материалы сегодня представлены широким спектром коммерческих линеек: от классических остеокондуктивных губчатых композитов, пластин и инъекционных гелей (КоллапАн, Колапол, bioOST) до сложнейших многослойных остеохондральных матриксов (Maioregen) и жестких биорезорбируемых структур (Agili-C).

Тем не менее, несмотря на достигнутые успехи, перед исследователями остается ряд нерешенных задач. Дальнейшее развитие данного направления лежит в плоскости персонализированного аддитивного производства и 4D-биопринтинга. Ключевыми задачами на ближайшие годы станут: оптимизация пространственной топографии сквозных пор для ускорения васкуляризации крупных имплантатов, отработка прецизионного послойного распределения КГА-композита на полимерах с памятью формы, а также стандартизация отечественных протоколов синтеза светочувствительных биочернил. Решение этих научно-технологических задач позволит сделать индивидуализированные, биологически безопасные и высокоэффективные КГА-скаффолды доступными для широкого внедрения в повседневную практику ортопедии, травматологии и челюстно-лицевой хирургии.

 

Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках государственного задания FMFU-2026-0012.

Список литературы

  1. Valtanen R.S., Yang Y.P., Gurtner G.C., Maloney W.J., Lowenberg D.W. Synthetic and Bone tissue engineering graft substitutes: What is the future? // Injury – 2021. – Suppl 2. – P. S72-S77. – doi: 10.1016/j.injury.2020.07.040.
  2. Intravaia J.T., Graham T., Kim H.S., Nanda H.S., Kumbar S.G., Nukavarapu S.P. Smart Orthopedic Biomaterials and Implants // Curr Opin Biomed Eng. – 2023. – P. 100439. – doi: 10.1016/j.cobme.2022.100439.
  3. Frantz C., Stewart K.M., Weaver V.M. The extracellular matrix at a glance // J. Cell Sci. – 2010. – Vol. 123 (Pt 24). – P. 4195-200. – doi: 10.1242/jcs.023820.
  4. Блинова М. И., Юдинцева Н. М., Александер-Синклер Э. И. и др. Эквивалент дермальный ЭД. Разработка и практика применения: Монография. – СПб.: Издательско-полиграфическая ассоциация высших учебных заведений, 2022. – 270 с.
  5. 5 Кириллова И.А. Анатомо-функциональные свойства кости как основа создания костно-пластических материалов для травматологии и ортопедии. – М.: ФИЗМАТЛИТ, 2019. – 256 с.
  6. Фадеева И. В. Материалы из катион- и анион-замещенных фосфатов кальция для медицины. – Москва, 2024. – 217 с.
  7. Hou X., Zhang L., Zhou Z., Luo X., Wang T., Zhao X., Lu B., Chen F., Zheng L. Calcium Phosphate-Based Biomaterials for Bone Repair // J. Funct. Biomater. – 2022. – Vol.13(4). – P.187. – doi: 10.3390/jfb13040187.
  8. Bonfield W., Grynpas M.D., Tully A.E., Bowman J., Abram J. Hydroxyapatite reinforced polyethylene - a mechanically compatible implant material for bone replacement // Biomaterials. – 1981. – Vol. 3. – P. 185-6. – doi: 10.1016/0142-9612(81)90050-8.
  9. Kikuchi M., Tanaka J. Preparation of Hydroxyapatite/Collagen Composites Using Biomimetic Process and their Biocompatibility // MRS Online Proceedings Library. – 1999. – Vol. 599(1) – P. 51–53.
  10. Schoof H., Apel J., Heschel I., Rau G. Control of pore structure and size in freeze-dried collagen sponges // J. Biomed. Res – 2001. – Vol. 58(4) – P.352-357. – doi: 10.1002/jbm.1028. 11410892.
  11. Davidenko N., Schuster C.F., Bax D.V., Raynal N., Farndale R.W., Best S.M., Cameron R.E. Control of crosslinking for tailoring collagen-based scaffolds stability and mechanics // Acta Biomater. – 2015. – Vol. 25 – P.131-142. – doi: 10.1016/j.actbio.2015.07.034.
  12. Curtin C.M., Tierney E.G., McSorley K., Cryan S.A., Duffy G.P., O'Brien F.J. Combinatorial gene therapy accelerates bone regeneration: non-viral dual delivery of VEGF and BMP2 in a collagen-nanohydroxyapatite scaffold // Adv Healthc Mater. – 2015. – 4(2). – P. 223-7. – doi: 10.1002/adhm.201400397.
  13. Bose S., Roy M., Bandyopadhyay A. Recent advances in bone tissue engineering scaffolds // Trends Biotechnol. – 2012. – Vol. 30(10). – P. 546-54. – doi: 10.1016/j.tibtech.2012.07.005.
  14. Amini A.R., Laurencin C.T., Nukavarapu S.P. Bone tissue engineering: recent advances and challenges // Crit Rev Biomed Eng. – 2012. – Vol. 40(5). – P.363-408. – doi: 10.1615/critrevbiomedeng.v40.i5.10.
  15. Valtanen R.S., Yang Y.P., Gurtner G.C., Maloney W.J., Lowenberg D.W. Synthetic and Bone tissue engineering graft substitutes: What is the future? // Injury. – 2021. – Vol. 52 Suppl 2. – P. S72-S77. – doi: 10.1016/j.injury.2020.07.040.
  16. Guo C., Wu J., Zeng Y., Li H. Construction of 3D bioprinting of HAP/collagen scaffold in gelation bath for bone tissue engineering // Regenerative Biomaterials. – 2023. – Vol. 10.– rbad067. – doi.org/10.1093/rb/rbad067.
  17. Jeong Y.G., Yoo J.J., Lee S.J., Kim M.S. 3D digital light process bioprinting: Cutting-edge platforms for resolution of organ fabrication // Mater Today Bio. – 2024. – No. 29. – P. 101284. – doi: 10.1016/j.mtbio.2024.101284.
  18. Fu J-N., Wang X., Yang M., Chen Y-R., Zhang J-Y., Deng R-H., Zhang Z-N., Yu J-K., Yuan F-Z. Scaffold-Based Tissue Engineering Strategies for Osteochondral Repair // Front. Bioeng. – 2022. – No 9. – P. 812383. – doi: 10.3389/fbioe.2021.812383.
  19. Wan Z., Zhang P., Liu Y., Lv L., Zhou Y. Four-dimensional bioprinting: Current developments and applications in bone tissue engineering // Acta Biomater. – 2020. – No 101. – P. 26-42. – doi: 10.1016/j.actbio.2019.10.038.
  20. Zhang X., Yang Y., Yang Z., Ma R., Aimaijiang M., Xu J., Zhang Y., Zhou Y. Four-Dimensional Printing and Shape Memory Materials in Bone Tissue Engineering // Int J Mol Sci. – 2023. – Vol. 24(1). – P. 814. – doi: 10.3390/ijms24010814.

Вернуться на страницу статьи
Скачать статью в PDF



Ссылка для цитирования: Александрова С.А. Коллаген-гидроксиапатитовые материалы для восстановления костной ткани // Бюллетень инновационных технологий. – 2026. – Т. 10. – № 4 (40). – С. 63-68. – EDN BIXKQX.